Improving targeting of ultrasound-mediated bloodbrain barrier opening using chirp and random-based m

Beam  distortions  of  focused  ultrasound  (FUS)caused  by  skull  may  compromise  accurate  targeting  oftranscranial  therapeutic  ultrasound  applications.  Although,  theefficacy  of  the  random  and  chirp  modulations  in  improvingtargeting  have  been  proven  in  simulations,  ex-vivo  and  inphantom  studies,  many  other  parameters  that  can  be  observed  invivo  are  disregarded  such  as  the  heterogeneity  of  the  soft  tissue,the  variability  of  the  drug  uptake  and  clearance  among  subjects.

In  this  study,  the  capability  of  the  chirp-  and  random-basedcoded  ultrasonic  excitation  in  improving  the  targeting  isinvestigated  using  a  FUS-mediated  blood-brain  barrier  (BBB)opening  protocol  in  mice.  The  coded  ultrasonic  excitation  signalswere  generated  with  frequency  bandwidth:  1.5-1.9  MHz,pressure:  0.52  MPa,  and  duration:  30  s.  Fifteen  mice  weredivided  in  three  groups  (n=5  each).  One  group  was  sonicated  inthe  right  caudate  putamen  with  chirp-based  signal  (frequencyvarying  linearly),  the  other  group  was  sonicated  with  randombased  coded  signal  (randomly  varying  frequency)  and  they  werecompared  with  a  third  group  sonicated  with  standard  monofrequency  ultrasound  (1.5  MHz,  0.52  MPa,  burst  duration:  20ms,  total  duration:  5  min).  The  mean  BBB  opening  volumesassessed  by  contrast  enhanced  magnetic  resonance  imaging  were9.38  ±  5.71  mm3,  8.91  ±  3.91  mm3  and  35.47  ±  5.10  mm3  for  thechirp,  random  and  standard  sonication,  respectively.  The  meancavitation  levels  assessed  by  passive  cavitation  detection  were55.40  ±  28.43  V.s,  63.87  ±  29.97  V.s  and  356.52  ±  257.15  V.s  forthe  same  groups.  The  coded  excitation  methods  improved  thetargeting  precision,  generating  lower  cavitation  levels  and  moreconfined  opening  volumes  than  the  conventional  sonication.  Thecoded  excitation  methods  may  thus  enable  more  precise  drugdelivery  and  it  may  benefit  other  FUS  applications  that  usehigher-pressure  levels  and  require  precision  to  ablate  orstimulate  the  targeted  region.